抑郁症作为现代社会高发的“心灵杀手”，已成为全球主要致残原因之一。据世界卫生组织数据，全球约2.8亿人受其困扰，严重影响患者生活质量、工作能力及社交功能，且患者数量仍在持续攀升。
传统抗抑郁药物作为一线治疗手段，存在明显局限：起效需数周甚至数月，难以满足患者快速缓解需求；且伴随恶心、失眠、性功能障碍等副作用，加重患者负担。
11月6日，北京脑科学与类脑研究所罗敏敏实验室在Nature期刊发表题为“Adenosine Signalling Drives Antidepressant Actions of Ketamine and ECT”的研究成果。研究发现大脑中一种名为腺苷（Adenosine ）的信号分子，是氯胺酮（Ketamine）与电休克疗法（ECT）产生快速抗抑郁作用的核心通路，并基于此提出“间歇性低氧干预方案”（aIH），实现安全、可控地诱发大脑内腺苷释放，从而达到显著抗抑郁效果。
原文献链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09755-9
1.研究背景
抑郁症患者中约10%-20%为ฺ难治性患者，传统药物治疗效果不佳。氯胺酮与ECT的出现为这类患者带来希望，二者能在数小时内快速缓解症状，但严重副作用使其临床应用受限。 氯胺酮和电休克疗法（ECT）的出现，为这些难治性抑郁症患者带来了一丝曙光。这两种治疗手段能够在数小时内迅速发挥作用，显著缓解患者的抑郁症状，让他们在短时间内感受到病情好转的希望。
然而，这两种疗法就像是带刺的玫瑰，虽然有着诱人的疗效，却伴随着令人担忧的副作用。 氯胺酮的副作用包括解离感、幻觉及成瘾性；ECT则易导致短期失忆、认知功能受损，这些问题均限制了疗法的推广使用。 电休克疗法同样存在着副作用的困扰。治疗后，患者常常会出现短期失忆的情况，那些曾经熟悉的人和事，在记忆中变得模糊不清，甚至完全消失；认知功能受损也让患者在思考、学习和处理日常事务时变得力不从心，严重影响了他们的生活质量和社会功能。 副作用带来的临床局限，促使科学家迫切探究两种疗法的作用机制，以期开发更安全有效的治疗方案，为患者带来真正福音。
2.研究内容
研究方法与模型构建
本研究以小鼠为实验模型（其神经生物学特性与人类相近，便于开展研究），并采用基因编码荧光探针技术，结合光纤光度测量法，实现对小鼠特定脑区细胞外腺苷浓度的实时动态监测，为机制探究提供精准数据支持。 该技术通过基因工程将对腺苷敏感的荧光探针导入小鼠脑细胞，当腺苷水平变化时，探针荧光信号随之改变。
氯胺酮激活腺苷通路的机制 传统观点认为氯胺酮通过抑制NMDAR受体发挥作用，而本研究取得颠覆性发现：氯胺酮主要通过调节细胞能量代谢激活腺苷通路，与NMDAR受体通路无关。 实验显示，氯胺酮可抑制线粒体三羧酸循环，减少ATP合成，降低ATP/ADP比率，这一能量代谢变化早于腺苷升高，是腺苷释放的上游诱因。 对照实验排除了细胞外核苷酸水解的腺苷来源，证实抑制核苷转运体ENT1/2可减弱氯胺酮诱导的腺苷释放。综上，氯胺酮通过调节能量代谢增加细胞内腺苷储备，经转运体释放至细胞外，激活腺苷通路发挥抗抑郁作用。
氯胺酮与电休克疗法对腺苷的影响
实验显示，给小鼠注射亚麻醉剂量氯胺酮后1分钟内，其内侧前额叶皮层与海马体（情绪调控关键脑区）的腺苷水平快速持续升高；实施ECT时，同样观测到内侧前额叶皮层腺苷释放激增。这表明两种疗法虽机制不同，但均能促使关键脑区腺苷水平升高，为机制研究指明方向。 进一步研究发现，二者促使腺苷释放的路径不同：氯胺酮通过抑制细胞能量合成，打破能量平衡，促使腺苷释放；ECT则通过提升神经元能量消耗，激活代谢过程导致腺苷释放增加。两条路径最终均实现关键脑区腺苷水平升高，共同介导抗抑郁效应。
验证腺苷信号通路的作用
为验证腺苷信号通路的核心作用，研究团队设计了“阻断”与“模拟”系列实验，精准探究通路功能。 “阻断”实验中，基因敲除腺苷A1/A2A受体的小鼠接受氯胺酮或ECT治疗后，抗抑郁效果完全消失：强迫游泳实验中不动时间无减少，糖水偏好实验中偏好度无提升。这表明腺苷受体缺失后疗法失效，证实通路的必要性。 药理学实验中，给正常小鼠注射A1/A2A受体拮抗剂（阻断腺苷信号传递）后，氯胺酮的抗抑郁作用同样被阻断，从药理学角度进一步证实腺苷信号通路的关键作用。 “模拟”实验中，通过脑内注射腺苷或光遗传学技术激活星形胶质细胞诱导腺苷释放，未使用氯胺酮和ECT即成功在抑郁模型小鼠中产生抗抑郁效应。系列实验证实，腺苷信号通路是两种疗法抗抑郁作用的核心枢纽。
氯胺酮激活腺苷通路的机制
传统观点认为氯胺酮通过抑制NMDAR受体发挥作用，而本研究取得颠覆性发现：氯胺酮主要通过调节细胞能量代谢激活腺苷通路，与NMDAR受体通路无关。 实验显示，氯胺酮可抑制线粒体三羧酸循环，减少ATP合成，降低ATP/ADP比率，这一能量代谢变化早于腺苷升高，是腺苷释放的上游诱因。
对照实验排除了细胞外核苷酸水解的腺苷来源，证实抑制核苷转运体ENT1/2可减弱氯胺酮诱导的腺苷释放。综上，氯胺酮通过调节能量代谢增加细胞内腺苷储备，经转运体释放至细胞外，激活腺苷通路发挥抗抑郁作用，为机制研究提供全新视角。
3.研究结果
此次研究发现并证实了腺苷信号通路是氯胺酮与电休克治疗产生快速抗抑郁作用的共同关键机制。这一发现不仅深化了我们对快速抗抑郁机制的理解，也为开发新一代基于腺苷信号调控的、副作用更小的抗抑郁策略（包括小分子药物与非药物干预）提供了坚实的理论依据和明确的靶点。
