在全球，结直肠癌是发病率第三、死亡率第二的恶性肿瘤。
临床最残酷的现实是：约 30%~40% 患者会发生肝转移，肝脏是第一致命转移部位。
更无奈的是：免疫治疗来了，但结直肠癌肝转移（CRLM）对 PD1 普遍耐药，疗效大打折扣。
为什么肝转移灶如此 “顽固”？谁在保护肿瘤、抵抗免疫、驱动扩散？
近日，北京大学肿瘤医院团队在Cancer Research（IF=13.3）上发表题为“SPP1 Drives Colorectal Cancer Liver Metastasis and Immunotherapy Resistance by Stimulating CXCL12 Production in Cancer-Associated Fibroblasts”的研究成果。用空间转录组、单细胞测序、类器官、人源化模型，首次完整揭示：SPP1-CAF-CXCL12 轴是结直肠癌肝转移与免疫耐药的核心元凶！
·核心机制·
CRC 肿瘤细胞高分泌SPP1→结合 CAFs 的CD44→激活βcatenin/HIF1α→CAFs 大量分泌CXCL12
🔷 正向：促进 CRC 细胞 EMT 与转移，上调 SPP1 形成正反馈
🔷 负向：抑制 CD8+T 细胞浸润与毒性→肝转移 + 免疫治疗耐药
·创新与亮点·
🔷 新机制：首次完整解析SPP1/βcatenin/HIF1α/CXCL12轴驱动 CRLM 与免疫逃逸的完整通路。
🔷 新靶点：证实SPP1 与 CXCL12是双靶点，联合免疫检查点抑制剂具有治疗潜力。
🔷 新标志物：血浆 SPP1可无创预测 CRLM 免疫治疗疗效，便于临床转化。
临床导向：从临床问题出发，干湿结合，覆盖细胞-动物-患者全链条验证。
·研究结果·
1. SPP1 在 CRLM 中显著上调，与肝转移及免疫耐药正相关
🔷 多个bulk RNA-seq数据集：联合锁定SPP1为 CRLM 共同上调基因。
🔷 临床样本：肝转移灶 SPP1 表达、血浆 SPP1 水平显著高于原发灶；高 SPP1 提示转移、预后差、免疫治疗不响应。利用来自结直肠癌患者原发肿瘤组织的空间转录组数据，研究了SPP1在CRLM免疫治疗耐药中的作用。簇1主要与残余肿瘤区域相关，表现出显著的SPP1富集。
🔷 细胞/动物：过表达 SPP1 增强迁移、侵袭与肝转移能力。
图1 SPP1 高表达与结直肠癌肝转移 (CRLM) 和免疫治疗耐药相关
2. SPP1 通过招募并激活 CAFs，重塑促瘤微环境
🔷 SPP1 与 CAFs 浸润、活化标志物（αSMA、FAP）正相关。通过对MC38异种移植瘤进行单细胞RNA测序，进一步验证了SPP1对不同TME细胞群的影响，发现SPP1过表达后成纤维细胞数量增加，而T细胞数量相应减少。
🔷 SPP1 直接促进 CAFs 迁移、增殖、胶原收缩，增强 CAFs 的恶性表型。
图2 SPP1增强CAFs向TME的浸润并促进其恶性表型
3. CXCL12 形成正反馈，驱动转移并抑制免疫
🔷 促转移：CXCL12 促进 CRC 细胞EMT、迁移、侵袭，并上调 SPP1/TGFβ，形成SPP1CAFCXCL12 正反馈环。对先前获得的MC38异种移植瘤单细胞测序数据重新分析表明，Spp1过表达显著增加了表达CXCL12的CAFs谱系。
图3 SPP1通过CAF分泌的CXCL12介导的正反馈回路促进结直肠癌转移
🔷 免疫抑制：肿瘤细胞衍生的 SPP1 通过增强 CAFs 分泌 CXCL12 来抑制CD8+T细胞浸润和细胞毒性。
图4 SPP1通过抑制CAFs分泌CXCL12来抑制T细胞浸润和细胞毒性
4. SPP1激活CAFs中的β-catenin/HIF1α轴，从而驱动CXCL12分泌
🔷 SPP1 结合 CAFs 表面CD44受体。
🔷 激活βcatenin/HIF1α通路，βcatenin 稳定 HIF1α 蛋白并促核转位。
🔷 HIF1α 结合 CXCL12 启动子HBS1 位点，直接转录上调CXCL12分泌。
图5 SPP1激活CAFs中的β-catenin/HIF1α轴，从而驱动CXCL12的分泌
5. 靶向 SPP1/CXCL12 轴逆转免疫耐药，协同抗 PD1
🔷 干预方式：抗 SPP1 抗体、CXCR4 拮抗剂（Plerixafor）、CAF 抑制剂（Talabostat）。
🔷 效果：抑制肝转移、降低 CAF 活化、恢复 CD8+T 浸润，与抗 PD1协同增效。
🔷 临床转化：血浆 SPP1/CXCL12 可预测免疫治疗响应，高表达者更易耐药。
图6 Talabostat可逆转结直肠癌肝转移进展，并与PD-1阻断疗法产生协同作用
